参数没变，结果为什么变了？——冻干工艺放大为什么这么难

1 引言

在实验室冻干机中，一套工艺可能运行得十分顺利：产品温度始终低于塌陷温度，腔体压力保持稳定，冻干饼外观完整，残余水分也符合要求。然而，当相同的配方、和工艺参数被转移到大型生产设备后，结果却可能发生明显变化——有的批次压力难以控制，有的产品温度异常升高，有的边缘样品已经干燥，而中心位置仍未结束主要干燥，甚至还可能出现塌陷、破瓶和残余水分不均等问题。

针对上述问题，在今天这篇文章中，我们将结合目前国内外文献研究结果和我们自己在冻干工艺开发中的经验，从冻干过程原理出发，为大家剖析冻干工艺放大过程中的主要难点和关键障碍。

2 主要影响因素

冻干工艺放大的影响因素众多，为了便于大家理解，我们在这将因素分为三大类。

2.1 环境洁净度的改变

实验室冻干机和生产型冻干机所处环境洁净度存在区别，不同环境洁净度条件下的颗粒数量有所不同。而颗粒数量会影响冰晶成核行为。环境颗粒数量较多时，环境颗粒可以为冰晶提供成核位点，这降低了冰晶成核势垒，因此，冰晶成核温度高，过冷度低，形成的冰晶较大。反之，当颗粒数量比较少时，冰晶成核模式接近于同质成核，冰晶成核需要克服较高的成核势垒，因此，冰晶成核温度低，过冷度高，形成的冰晶较小。两种情况下得到的冰晶结构如下图所示。

从上面的讨论可以看出，环境洁净度的改变会导致冰晶结构的改变。因此，当样品从实验室环境转移到GMP生产车间时，其冰晶结构会发生改变，影响样品后续的热历史，这将导致样品性能在放大生产过程中出现改变。

2.2 样品热质传递行为的改变

当样品在从中试型冻干机转移到生产型冻干机时，样品的热质传递行为发生了改变。图2展示了样品在冻干过程中典型的热质传递行为。

图2 冻干过程中样品的热质传递示意图

一般来说，样品的温度受到两方面因素的影响：a）硅油的冷量/热量经过搁板进入到样品中，在这个过程中，由于西林瓶底部具有一定的曲率，西林瓶与搁板之间存在一定的空气间隙，因此有一部分热量是通过热辐射进入到西林瓶中。b）外界的热辐射，包括附近样品的热辐射、壁面热辐射、冷阱热辐射和外界环境热辐射等。

而当样品批次尺寸发生改变时，这些热质传递机理将发生改变，这些改变简述如下：

（1）搁板厚度改变影响传热阻力

在实际冻干过程中，硅油需要经过搁板才能将热量传到样品中。因此，搁板的厚度会影响传热阻力。搁板越厚，传热阻力越大。在相同的硅油入口温度条件下，搁板厚度大的设备，其表面温度也就越低。而大型冻干机由于样品量更大，往往搁板厚度更大，传热热阻更大。因此，即使设置相同的搁板温度，不同型号冻干机上的样品温度仍然存在差别。

（2）换热系数改变影响热阻

从图2中可以看出，搁板中的热量传导至样品中需要经过间隙中的空气，而间隙中空气的分子的数量（压强），样品容器的几何形状，搁板与容器底部的热辐射都会影响传热热阻，为定量探究这些因素对传热热阻的影响，现有研究一般采用换热热系数K_v进行表征。

现有文献结果表明，当相同的样品从小型冻干机迁移到中试型冻干机上时，换热系数K_v下降了约27%。下图给出了小型冻干机和中试型冻干机在不同压力下测得的传热系数。可以看出，中试型冻干机的换热系数于小型冻干机的换热系数存在明显区别，这无疑会影响样品的温度。

图3 不同型号冻干机在不同压力下的换热系数（蓝色曲线为小型冻干机，红色曲线为中试型冻干机，青色曲线为两者之比）

换热系数表现出差异的原因在于，当相同的产品迁移到不同型号的冻干机时，搁板的参数（发射率等）会发生改变，同时，样品与舱门，壁面的距离都发生了改变，这些都会导致换热系数发生改变。

（4）搁板温度均匀性改变影响样品温度

搁板温度均匀性也是影响样品温度的一个重要因素。然而，在实际过程中，不同型号的冻干机采用的流道形式、流道尺寸、硅油参数都有所不同，这导致不同型号的冻干机搁板温度存在差别。下图展示了基础型冻干机和中试型冻干机在相同升华速率和硅油入口温度下的表面温度分布。

图4 不同型号冻干机搁板表面温度分布（升华速率：0.2 kg/s; 硅油入口温度：-10 ℃）：上图为小型冻干机，下图为中试型冻干机

从上图可以看出，不同型号冻干机搁板表面平均温度存在差别，这将导致样品温度出现区别。而且，不同型号搁板温度均匀性也存在差别。而这种不均匀性将有可能导致同一批次的样品出现批间差异性。

（5）边缘效应改变影响样品温度

边缘效应（Edge Effect）一般是指在同一批次冻干过程中，位于搁板边缘和角落的西林瓶，其干燥速率和温度与位于中心的西林瓶存在显著差异的现象。当冻干机尺寸发生改变时，其门体结构，壁面材料，壁面温度，搁板结构等都会发生改变，这些因素都回影响边缘效应。这将使得样品的热历史发生改变，从而表现出放大生产的差异性。

（6）装载量改变影响水蒸气传质行为

随着冻干样品批次增大，总搁板面积和产品装载量增加，设备需要处理的水蒸气负荷随之提高。此时，产品室与冷凝器之间的连接管道、主阀尺寸以及冷阱盘管上的冰层厚度与分布，都可能增加水蒸气流动阻力，限制设备的最大升华速率，并提高可控压力；在这种情况下，还可能发生阻塞流、压力失控和产品质量下降。

2.3 不同型号冻干机的配置差异

当样品在不同型号冻干机中转移时，冻干机配置的差异也是一个不能被忽视的因素。其中的主要影响因素总结如下：

（1）参数控制精度

一般来说，随着冻干规模的增加，过程参数的控制精度也随之下降。文献数据表明小型冻干机和中试冻干机的搁板温度波动分别在为±1.3 ℃和±3.8℃，而压力波动则分别为±0.7 mTorr和±4.6 mTorr。这意味着即使两台设备设定相同的搁板温度和腔体压力，产品实际经历的热环境和传质环境也可能不同，进而影响样品的批次均匀性，导致样品在放大生产过程中出现差异。

此外，设备的老化也会影响参数控制效果。如当设备老化时，硅油流速下降，这将导致温度控制响应变慢，搁板入口与出口温差增加，同时影响搁板的升温和降温速率，最终使得设定温度和实际温度不一致。

（2）传感器的差异

传感器的差异体现在两个方面，一方面是传感器位置，另一方面则是传感器类型在。以温度探头为例，如果温度探头放在搁板入口处，那么温度探头测量得到的是硅油刚进入搁板时的温度，而如果探头位于搁板出口，流体经过搁板、吸收升华负荷后，温度可能已经升高。因此，在实现参数迁移时必须确认探头位置，不能仅仅比较系统显示值。

此外，不同类型冻干机实用的传感器类型也存在差别。如测量真空度常用的电容薄膜真空计和Pirani真空计不能直接等价。因为两者测量原理不同，Pirani通过气体导热能力间接推算压力，因此，Pirani真空计读书更容易受到气体组成的影响。而电容薄膜真空计测量的是绝对压力，基本不受气体种类影响。两个真空计在干燥过程中实测的压力数据如下图所示。可以看出，两者读数存在一定区别。因此，如果实验室设备使用CM控制压力，而商业设备一般使用Pirani控制压力，就不能简单照搬同一个压力设定值，必须根据两种仪表的读数差异重新调整压力设定点，否则产品实际经历的腔压可能不同。

图5 电容真空计与皮拉尼真空计读数对比（开谱RD机型实测数据）：紫色线条为皮拉尼真空计数据；蓝绿色线条为电容数据

（3）冷阱工作的差异性

当样品生产批次规模较大时，升华形成的水蒸气流量较大，水蒸气容易在冷阱入口处附近的盘管凝华，导致入口处冰层厚度快速增加，这有可能导致冷阱入口局部堵塞，同时也会形成附加热阻，导致冰层外表面温度升高，冷阱压力升高。进而导致工艺压力波动甚至失控。因此，小型冻干机冷阱运行正常，并不能证明大型冻干机在大升华负荷下同样正常。

3 结论与展望

在这篇文章里，我们为大家介绍了冻干工艺放大的一些主要因素，从上面的讨论可以看出，冻干工艺放大并不是工艺参数的等比例复制，而是需要在对冻干过程原理有深入了解的基础上，精准分析放大前后的区别，才能更精准的定位问题解决问题。

4 参考文献

[1]TCHESSALOV S, SHALAEV E, BHATNAGAR B, et al. Best practices and guidelines (2022) for scale-up and technology transfer in freeze drying based on case studies. Part 2: Past practices, current best practices, and recommendations[J]. AAPS PharmSciTech, 2023, 24(4): 96. DOI:10.1208/s12249-023-02553-4.

[2]RAMBHATLA S, PIKAL M J. Heat and mass transfer scale-up issues during freeze-drying, I: Atypical radiation and the edge vial effect[J]. AAPS PharmSciTech, 2003, 4(2): 22-31. DOI:10.1208/PT040214.

[3]PATEL S M, JAMEEL F, PIKAL M J. The effect of dryer load on freeze drying process design[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 99(10): 4363-4379. DOI:10.1002/JPS.22132.

[4]TSINONTIDES S C, RAJNIAK P, PHAM D, et al. Freeze drying—principles and practice for successful scale-up to manufacturing[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2004, 280(1-2): 1-16. DOI:10.1016/J.IJPHARM.2004.04.018.