浅谈冻干制剂处方设计中的关键温度参数及其意义

在生物药、创新化药、疫苗等制剂研发中，冷冻干燥制剂凭借低温制备、低水分、高稳定性、复溶快速、储运便捷等优势，成为热敏性药物的剂型。本文围绕冻干制剂处方设计，梳理关键温度参数的定义、测定方法及其在处方设计与工艺开发中的意义。

一、处方设计：辅料选型与固形物浓度选择

处方辅料体系与固形物浓度，直接决定冻干产品的结构成型状态与干燥适配性，是影响产品质量与工艺可行性的重要因素。共晶点或共熔点是冻干制剂首先需测定的重要温度参数，根据共熔点温度确定是否需加入添加剂。在研究冻干工艺之前，需先充分研究处方的原料、辅料等。为提高冻干效率，通常选择共熔点较高的冻干保护剂；根据品种特性选择适宜的缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂等，以保证冻干制剂的稳定性。

固形物质量分数是处方研发的核心控制指标，行业合理区间为2%~30%，适配区间为10%~15%，其技术影响明确且固定。当固形物占比低于2%时，冻干体系固相支撑强度不足，干燥过程易出现粉饼开裂、结构脱落等缺陷；当固形物占比高于30%时，药液黏度升高，水蒸气传质阻力增大，易造成冻干周期延长、成品残余水分超标，降低产品长期储存稳定性。合理控制固形物浓度，可显著提升处方的冻干适配性与批次一致性。

二、处方冻干特性与关键温度的体系属性

处方筛选除考虑稳定性外，还应考虑原辅料的冷冻干燥特性。在冻干过程中，活性成分和赋形剂之间具有复杂的相互影响，不同浓度、比例、种类等都会引起结构状态变化，从而导致其原本功能丧失。例如，海藻糖结晶会导致保护功能丧失；甘露醇变为无定形结构，会降低产品的关键温度，并且无定形态具有较差的稳定性，丧失其作为填充剂的功能；缓冲液成分结晶，会导致pH值变化，缓冲功能丧失，影响药物稳定性。

冷冻干燥中的关键温度本质上是配方体系的热物性参数，而不是冻干机或工艺参数。这些温度由以下因素共同决定：

• 溶质种类及比例；

• 总固含量；

• 冷冻速率与冻结历史；

• 是否经过退火处理。

因此，即便使用同一台冻干设备、相似的冻干程序，不同配方之间的关键温度也可能存在显著差异，关键温度无法通过理论计算精确获得，必须通过实验测定。

通常采用冷冻干燥显微镜和调制差示扫描量热法测定赋形剂单独或混合在冷冻状态下的状态，并确定其冷冻干燥特性参数，如Te、Tg'、Tc、Tg等。

确定处方的上述冷冻干燥特性的总体值在很大程度上取决于处方中存在的单个赋形剂/成分的这些特性值及其在混合物中的重量比。因此，在选择制剂的赋形剂/组成物和工艺条件之前，表征这些组分单独和在混合物中的热行为并确定这些特性值至关重要。我们结合文献数据，将常见物质的塌陷温度和玻璃态转变温度Tg'（最大冷冻浓缩溶液的玻璃化转变温度）、Tg（干基质玻璃化转变温度）数据汇总如下表所示：

三、关键温度测定在处方与工艺设计中的应用价值

1. 为一次干燥参数设定提供科学边界

通过实测Tc，可明确一次干燥阶段的核心工艺边界：

• 一次干燥过程中允许的产品最高温度阈值；

• 板层升温梯度与腔体压力选择的合理范围。

该科学边界的明确，为提升升华速率、缩短冻干周期、降低能耗提供了前提。

2. 支持处方筛选与辅料选择

不同配方关键温度差异可直接反映冻干适配性。通过测定Te、Tg'、Tc等参数，可定量比较不同保护剂、填充剂、缓冲剂及配比对冷冻干燥行为的影响，为处方优化提供依据。

3. 降低工艺放大与转移过程中的不确定性

关键温度作为配方体系的固有热物性参数，具有明确的工艺迁移价值：

• 可作为不同设备、不同装量条件下工艺迁移的核心参考依据；

• 能有效解释工艺放大过程中出现的产品结构差异与批间波动，辅助优化放大参数。

4. 支撑研发决策与质量风险评估

在工艺研发阶段，关键温度测定可直接服务于多环节决策：

• 冻干失败案例的定量分析，如塌陷原因可通过Tc实测数据追溯；

• 为后续注册申报、技术转移文件提供合规性数据支持。

产品真实温度与板层温度并非等同，关键温度约束的核心是产品温度，而非板层温度。产品温度受板层温度设定值、冻干腔体真空度、升华界面动态位置、干燥层厚度及多孔结构状态等因素耦合影响。若缺乏对Tc、Tg'等关键温度的准确实测与认知，冻干工艺设计往往只能局限于经验安全区间。

开谱仪器自主研发的LyoVision A1 冻干显微镜，可原位观测冻干微观变化，精准测定样品塌陷温度 Tc等关键参数，为工艺开发提供可靠数据支撑。我们同时提供塌陷温度、Tg’、Tg等关键温度测试服务，帮你快速获得样品的实测参数，制定更稳定高效的冻干工艺。

参考文献：

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